Новый коронавирус, напугавший весь мир
Опубликовано
Больницы Университета Хаджеттепе
Эпидемия коронавируса 2019 года — текущая ситуация и первое впечатление
д-р Ahmet Görkem Er, д-р Serhat Ünal
29.12.2019 некоторые случаи пневмонии, наблюдавшиеся в последнее время, были связаны с оптовым рынком морепродуктов Хуанань, а 31.12.2019 Комиссия по здравоохранению Уханя, Национальная комиссия по здравоохранению Китайской Народной Республики и Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний объявили миру о наличии новой вспышки. 08.01.2020 Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний официально объявил о существовании нового коронавируса как возбудителя этой новой вспышки(1).
Краткая история коронавирусов
В 1965 году Тиррелл и Байно (Tyrrell, Bynoe) выделили в тканевой культуре вирус от больного с простудой, а в последующие годы было установлено, что вирусы гепатита у мышей и гастроэнтерита у свиней при электронной микроскопии имеют такую же морфологию(2, 3). Этот новый вирус получил название coronavirus, поскольку его поверхностные выступы создают вид короны(4). Коронавирусы — это одноцепочечные РНК-вирусы с положительной полярностью, имеющие оболочку. Семейство Coronaviridae входит в отряд Nidovirales, состоит из подсемейств Coronavirinae и Torovirinae и, заражая млекопитающих и птиц, может вызывать различные респираторные, кишечные, неврологические и печёночные заболевания(5). Подсемейство Coronavirinae делится на четыре рода: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus. В то время как HCoV-229E, HCoV-OC43 и HCoV-NL63, вызывающие у человека симптомы классической простуды, относятся к роду Alphacoronavirus, также возбудитель классической простуды HKU1-CoV, SARS-CoV, описанный в 2003 году и ответственный за тяжёлый острый респираторный синдром (SARS), и MERS-CoV, описанный в 2012 году и ответственный за ближневосточный респираторный синдром (MERS), относятся к роду Betacoronavirus (5, 6).
Эпидемии SARS и MERS
Похоже, что в новом десятилетии мы столкнулись со вспышкой нового коронавируса(7). SARS-CoV и MERS-CoV, вызывавшие вспышки в 2000-х и 2010-х годах, как и другие коронавирусы, имеют зоонозное происхождение; установлено, что SARS-CoV перешёл к человеку от экзотических животных, а MERS-CoV — от верблюдов и вызвал эпидемии. Считается, что оба патогена имеют происхождение от летучих мышей. Также известно, что оба вируса склонны заражать внутрилёгочные эпителиальные клетки, а не клетки эпителия верхних дыхательных путей(7). Эпидемия SARS началась в середине ноября 2002 года в провинции Гуандун Китайской Народной Республики; в марте 2003 года после выявления случаев тяжёлой пневмонии в Сингапуре, Гонконге и Ханое о ней было объявлено миру Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)(8). Вспышка распространилась по всему миру, случаи наблюдались в 29 странах, число вероятных случаев составило 8096, число умерших — 774, показатель летальности был определён в 7–17%(5). Эпидемия MERS была описана в сентябре 2012 года; по данным ВОЗ, на январь 2020 года в 27 странах выявлено 2494 лабораторно подтверждённых случая, общее число смертей составило 858. Случаи MERS наблюдаются и в настоящее время(9, 10).
Эпидемия нового коронавируса 2019 года
Эпидемия коронавируса 2019 года впервые была представлена вместе с генетической структурой вируса в виде краткого отчёта Zhu и соавт. 24.01.2020. В этом исследовании вирус был выделен в четырёх респираторных образцах, взятых у трёх больных, действие вируса на клетки оценено с помощью культуры эпителиальных клеток дыхательных путей человека, клетки с цитопатическим эффектом исследованы электронной микроскопией, проведено секвенирование вирусного генома. В этой серии случаев два больных выздоровели, один умер из-за дыхательной недостаточности; показано, что выделенный от больных вирус, названный 2019-nCoV, относится к подроду Sarbecovirus рода Betacoronavirus и что вирус с цитопатическим действием в клеточной культуре по результатам филогенетического анализа имеет 86,9% сходства нуклеотидных последовательностей с SARS-like CoV (bat-SL-CoVZC45, MG772933.1) летучих мышей (11).
Huang и соавт. также 24.01.2020 представили клинические особенности 41 лабораторно подтверждённого больного, обратившегося в больницу. В этом исследовании указано, что 30 больных (73%) были мужчинами, у 13 (32%) было сопутствующее заболевание, а у 27 был контакт с оптовым рынком морепродуктов Хуанань; медиана возраста составила 49,0 [41,0–58,0]. Важными находками исследования названы потребность всех больных в кислороде, наиболее частые симптомы — лихорадка (98%), кашель (76%), одышка (55%) и миалгия или слабость (44%), госпитализация 13 больных (32%) в отделение интенсивной терапии и смерть всего 6 больных (15%) (12).
Первое в литературе семейное скопление случаев было представлено Chan и соавт. Это исследование, показавшее передачу от человека к человеку, даёт важные данные о распространении вспышки. В исследовании семья из шести человек, не имевшая контакта с оптовым рынком морепродуктов Хуанань и не употреблявшая мясо диких животных, совершила поездку из Шэньчжэня в Ухань. Двое членов семьи посетили в Ухане больницу, и после возвращения в Шэньчжэнь у 5 членов семьи, один из которых был бессимптомным, был выявлен 2019-nCoV. У другого члена семьи, жившего в Шэньчжэне и не ездившего в Ухань, через 3 дня после возвращения остальных членов семьи в Шэньчжэнь развились боль в пояснице и слабость, а при последующем наблюдении в связи с жалобой на лихорадку у этого больного при обследовании также был выявлен 2019-nCoV(13).
Когда число больных в регионе стремительно росло, 28.01.2020 было опубликовано письмо в редакцию с информацией о том, что инкубационный период заболевания может составлять менее трёх дней. В этом письме указано, что у человека, который вернулся из Уханя во Вьетнам и три дня жил с отцом в одном гостиничном номере и не имел никакой другой эпидемиологической связи со вспышкой, в течение 3 дней после контакта с отцом появились жалобы на сухой кашель, лихорадку, рвоту и диарею, и что он был инфицирован 2019-nCov (14).
В этот период в связи со стремительным распространением вспышки Китайской Народной Республикой был принят ряд мер. 10.01.2020 Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний поделился с миром последовательностью генома вируса, был подготовлен новый набор ПЦР для диагностики. 15.01.2020 уровень экстренного реагирования был повышен до наивысшего — уровня 1. 16.01.2020 был введён запрет на выезд из Уханя лиц с температурой тела выше 37,3°C; хотя это и не рекомендовалось ВОЗ, с 23.01.2020 и 24.01.2020 карантин начали применять сначала в городе Ухань, а затем по всей провинции Хубэй(1, 10).
Наиболее полное исследование, изучавшее динамику раннего распространения вспышки, было опубликовано Li и соавт. 29.01.2020. В этом исследовании, проведённом на 425 лабораторно подтверждённых больных, средний возраст составил 59 лет, 56% больных были мужчинами. До 01.01.2020 у 55% больных в анамнезе был контакт с рынком морепродуктов Хуанань, а после 12.01.2020 эта доля снизилась до 6%. Это показывает, что передача от человека к человеку стала основной движущей силой распространения вспышки. Кроме того, указано, что если вначале заболевание не наблюдалось ни у одного медицинского работника, то после 12.01.2020 7% больных были медицинскими работниками. Более низкая, чем при эпидемиях SARS и MERS, доля связана с тем, что в этой вспышке пока не наблюдались быстрые распространители, определяемые как super-spreader. Средний инкубационный период составил 5,2 дня (4,1–7,0), базовое репродуктивное число (R0) — 2,2 (1,4–3,9)(1, 15).
30.01.2020 было опубликовано письмо в редакцию о том, что носителями могут быть и бессимптомные больные; это потребовало пересмотра мер инфекционного контроля. В этом письме указано, что индексный случай — гражданин Китая, у которого во время визита в Германию, как сообщалось, не было симптомов, — заразил четырёх человек в Германии(16). Однако впоследствии выяснилось, что авторы письма в редакцию не беседовали с индексным случаем и считали его бессимптомным по заявлению четырёх больных в Германии, а когда сотрудники Института Роберта Коха связались с индексным случаем по телефону, стало известно, что во время поездки в Германию он чувствовал слабость и принимал парацетамол(17). В свете имеющейся сейчас информации чётких доказательств носительства у бессимптомных больных в литературе нет.
31.01.2020 Wu и соавт. опубликовали модельное исследование, в котором оценивались масштаб текущей эпидемии и возможное влияние мер, принятых на общественном и личном уровне с января 2020 года. В этом исследовании прежде всего были оценены транспортные возможности из Уханя за пределы материкового Китая в период с 01.12.2019 по 25.01.2020 и с учётом числа случаев рассчитано R0. Постоянная зоонозная сила, влияющая на распространение вспышки, была изучена с помощью разных моделей. Динамику распространения пытались понять, исходя из того, что серийный интервал вспышки такой же, как при вспышке SARS в Гонконге, а инкубационный период 2019-nCoV такой же, как у SARS-CoV и MERS-CoV. Согласно этому, в сценарии с оценкой наименьшей постоянной зоонозной силы R0 составило 2,68 (2,47–2,86), а число случаев в материковом Китае в период исследования, равное 5.993, в действительности было рассчитано как 75.815 (37.304–130.330). Кроме того, указано, что если не удастся снизить передачу между городами, пик вспышки придётся на апрель 2020 года. Если же передачу между городами удастся снизить на 50%, вспышка может пойти на спад; отмечено, что масштабные карантинные меры, поскольку больные уже находятся в крупных городах, могут оказать лишь минимальное влияние на распространение вспышки(10).
Пока принимаются различные защитные меры по предотвращению распространения вспышки и разрабатываются прогностические модели, одновременно предпринимаются попытки усовершенствовать фармакологические подходы. В настоящее время нет протокола лечения или вакцины с доказанной эффективностью против коронавирусных инфекций. Huang и соавт. в своём исследовании указали, что 38 (93%) больным, инфицированным 2019-nCoV, они начали в качестве противовирусной терапии комбинацию лопинавир/ритонавир(12). Chu и соавт. применили эту комбинацию у больных SARS и отметили, что в группе лечения ОРДС и смерть наблюдались реже, чем у исторических контрольных больных (2,4% и 28,8%, p<0,001)(18). В исследовании MIRACLE также изучается комбинация лопинавир/ритонавир и интерферон-β1b при MERS; исследование пока не завершено(19). Кроме того, опубликовано исследование, в котором ремдесивир использовался у мышей как с профилактической, так и с лечебной целью; показано, что комбинация ремдесивир/интерферон-β обладает лучшим противовирусным действием, чем комбинация лопинавир/ритонавир, а профилактическое применение ремдесивира снижает способность MERS-CoV к репликации и вызову заболевания(20).
Ramaiah и соавт. в своём исследовании, которым они поделились как препринтом и в котором выражены иммунные маркеры для разрабатываемой против 2019-nCoV вакцины, сообщили, что обнаружили в белках S, E, M и N вируса восемь высокоаффинных эпитопов CD4 Т-клеток и что эти иммунодоминантные эпитопы могут использоваться для иммунизации (21). Видно, что платформы глубокого обучения также применяются при разработке фармакологических подходов: Richardson и соавт. по результатам анализов, проведённых с BenevolentAI, указали, что барицитиниб, применяемый при лечении ревматоидного артрита, является потенциальным кандидатом в лекарственные средства, так как снижает как эндоцитоз вируса через рецептор ACE2, так и воспаление через путь JAK ½(22, 23).
Ситуация в нашей стране
В руководстве по 2019-nCoV, опубликованном Министерством здравоохранения Турецкой Республики, дано определение вероятного случая. Согласно этому руководству, с учётом того, что у пациентов с иммунодефицитом клиническая картина может протекать атипично, пациенты с острым респираторным заболеванием любой тяжести или острой тяжёлой респираторной инфекцией рассматриваются как вероятный случай, если в последние 14 дней они имели тесный контакт с подтверждённым случаем инфекции 2019-nCoV, или находились в любом медицинском учреждении страны, где сообщалось о внутрибольничной инфекции 2019-nCoV, или находились в Китайской Народной Республике, или работали в подразделениях, где лечатся больные с инфекцией 2019-nCoV, независимо от места проживания или истории поездок; случаи, соответствующие этому определению, при подтверждении молекулярными методами рассматриваются как подтверждённый случай(6).
О вероятных случаях необходимо быстро сообщать в Управление здравоохранения провинции, заполнять бланк извещения о случае и принимать стандартные меры изоляции — контактной и капельной. Указано, что для медицинского персонала, который будет приближаться к подтверждённым или вероятным случаям ближе чем на 1 метр, медицинское учреждение должно предоставить в качестве средств индивидуальной защиты перчатки, нестерильный халат, медицинскую маску, защитный экран для лица, очки, жидкое мыло и дезинфицирующее средство для рук на спиртовой основе, а маску N95/FFP2 следует использовать только при процедурах, вызывающих аэрозолизацию, таких как аспирация и интубация(6).
Заключение
На момент написания этого обзора (08.02.2020) в 19-м Отчёте ВОЗ о ситуации с новым коронавирусом число подтверждённых больных в мировом масштабе указано как 34.886(24). Зарегистрировано 724 смерти, вызванных инфекцией 2019-nCoV; в ближайшие часы ожидается, что число смертей превысит число смертей при эпидемии SARS. В Турции случаев пока не наблюдалось. Инфекция 2019-nCoV обладает потенциалом глобальной пандемии, и если вспомнить эпидемию SARS 2003 года, пандемию гриппа (H1N1) 2009 года, вспышку Escherichia coli в Германии 2011 года, эпидемию MERS 2012 года, эпидемию Эболы 2014 года и пандемии вируса Зика 2016–2017 годов, видно, что глобализирующийся мир стал гораздо более открытым для эпидемий (5, 25-28). Считается абсолютной необходимостью извлечь уроки из нынешних вспышек, подготовиться к новым и постоянно поддерживать в актуальном состоянии национальные руководства по реагированию на пандемию.
Литература
1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020.
2. McIntosh K, Becker WB, Chanock RM. Growth in suckling-mouse brain of "IBV-like" viruses from patients with upper respiratory tract disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1967;58(6):2268-73.
3. Witte KH, Tajima M, Easterday BC. Morphologic characteristics and nucleic acid type of transmissible gastroenteritis virus of pigs. Arch Gesamte Virusforsch. 1968;23(1):53-70.
4. Tyrrell DA, Almeida JD, Cunningham CH, Dowdle WR, Hofstad MS, McIntosh K, et al. Coronaviridae. Intervirology. 1975;5(1-2):76-82.
5. Bennett J, Dolin R, Blaser MJ. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th Edition ed. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2014.
6. Министерство здравоохранения Турецкой Республики. Руководство по заболеванию 2019-nCoV для медицинских работников. 2020.
7. Perlman S. Another Decade, Another Coronavirus. New England Journal of Medicine. 2020.
8. Zhao Z, Zhang F, Xu M, Huang K, Zhong W, Cai W, et al. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China. J Med Microbiol. 2003;52(Pt 8):715-20.
9. World Health Organization. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). 2020.
10. Wu JT, Leung K, Leung GM. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study. Lancet. 2020.
11. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020.
12. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020.
13. Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H, Yang J, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020.
14. Phan LT, Nguyen TV, Luong QC, Nguyen TV, Nguyen HT, Le HQ, et al. Importation and Human-to-Human Transmission of a Novel Coronavirus in Vietnam. N Engl J Med. 2020.
15. Wong G, Liu W, Liu Y, Zhou B, Bi Y, Gao GF. MERS, SARS, and Ebola: The Role of Super-Spreaders in Infectious Disease. Cell Host Microbe. 2015;18(4):398-401.
16. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020.
17. Study claiming new coronavirus can be transmitted by people without symptoms was flawed.2020. Available from: https://www.sciencemag.org/news/2020/02/paper-non-symptomatic-patient-transmitting-coronavirus-wrong.
18. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, Wong MM, Chan KH, Chan KS, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-6.
19. Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, Al-Dawood A, AlJohani S, Al Harbi S, et al. Treatment of Middle East Respiratory Syndrome with a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-beta1b (MIRACLE trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018;19(1):81.
20. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schafer A, Won J, Brown AJ, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222.
21. Ramaiah A, Arumugaswami V. Insights into Cross-species Evolution of Novel Human Coronavirus 2019-nCoV and Defining Immune Determinants for Vaccine Development. bioRxiv. 2020:2020.01.29.925867.
22. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, Ludivico C, Krogulec M, Xie L, et al. Baricitinib in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-52.
23. Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. The Lancet.
24. World Health Organization. Novel Coronavirus(2019-nCoV) Situation Report – 19. 2020.
25. Kockerling E, Karrasch L, Schweitzer A, Razum O, Krause G. Public Health Research Resulting from One of the World's Largest Outbreaks Caused by Entero-Hemorrhagic Escherichia coli in Germany 2011: A Review. Front Public Health. 2017;5:332.
26. Girard MP, Tam JS, Assossou OM, Kieny MP. The 2009 A (H1N1) influenza virus pandemic: A review. Vaccine. 2010;28(31):4895-902.
27. Kaner J, Schaack S. Understanding Ebola: the 2014 epidemic. Global Health. 2016;12(1):53.
28. Kobres PY, Chretien JP, Johansson MA, Morgan JJ, Whung PY, Mukundan H, et al. A systematic review and evaluation of Zika virus forecasting and prediction research during a public health emergency of international concern. PLoS Negl Trop Dis. 2019;13(10):e0007451.